Retrospektiv konnte gezeigt werden, dass es bereits 1950 in Regionen Zentralafrikas zu AIDS-Erkrankungen gekommen sein könnte. 1981 wurden erste Fälle in den USA beschrieben, 1982 begann sich die Erkrankung auch auf Europa auszubreiten.

Abbildung 1: HAART bewirkt in allen Altersgruppen eine signifikante Verlängerung der 10-Jahres-Überlebensrate (Daten aus: Lancet. 2000, Quelle: Medscape.com)

Kaum eine Erkrankung hat in ihrem Verlauf derartig dramatische Veränderungen erlebt wie die HIV-Infektion. Durch die Einführung antiretroviraler Kombinationstherapien (Highly Active Antiretroviral Therapy = HAART) ist es zu einem erheblichen Rückgang von HIV-assoziierter Morbidität, Mortalität und dem Auftreten von sog. opportunistischen Infektionen wie z.B. dem Kaposi-Sarkom gekommen (Abb. 1,2), wobei bestimmte externe Faktoren wie Rasse und Geschlecht den Therapieerfolg wahrscheinlich mitbeeinflussen. Was diesem Phänomen letztendlich zugrunde liegt kann derzeit nur spekuliert werden. Denkbar sind soziale Gründe (Verfügbarkeit von Medikamenten nur für bestimmte Gesellschaftsklassen) als auch genetische Faktoren (Unterschiede zw. Männern oder Frauen?) (Abb.3).

Abbildung 2: Verbesserung der Überlebensrate durch HAART 2 Jahre nach Übergang in das Vollbild AIDS (Daten aus: Fordyce EJ et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002, Quelle: Medscape.com)

Abbildung 3: Rasse und Geschlecht scheinen mitbeeinflussende Faktoren hinsichtlich des Erfolges einer HAART zu sein (EJ et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002, Quelle: Medscape.com)

Zahlreiche prospektive Multicenter-Studien haben inzwischen den lebensverlängernden Effekt von Kombinationstherapien Im Vergleich zu den früher üblichen Monotherapien bewiesen (Abb. 4). Derzeit stehen in Deutschland 16 antiretrovirale Medikamente aus drei Wirkstoffklassen zur Verfügung.

Abbildung 4: Die Compliance hinsichtlich der Durchführung einer HAART beeinflusst erheblich den immunologischen Erfolg (Daten von: Garcia de Olalla P et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002, Quelle: Medscape.com)

Die antiretrovirale Behandlung hat sich dabei in den vergangenen 15 Jahren enorm weiterentwickelt. Anfang der 90er-Jahre war nur eine Zidovudin-Monotherapie möglich, ab Mitte der 90er-Jahre dann bereits eine antiretrovirale Zweierkombination durch Einführung von ddI und ddC. Im Jahre 1997 begann die Ära der hochaktiven antiretroviralen Kombinationstherapie (HAART) durch Proteasehemmer-haltige Therapieregime. Eine Fülle neuer Substanzen befindet sich in der Erprobung und teilweise kurz vor der Zulassung. Diese Kombinationstherapien mit Inhibitoren der reversen Transkriptase (NRTIs, NNRTIs) und Proteasehemmern bilden die Basis von HAART, welche die Überlebenschancen verbessert und die Häufigkeit von o.g. aidsbedingten Erkrankungen vermindert. HAART, oft fälschlicherweise als Heilmittel gegen Aids angepriesen oder als solches missverstanden, trägt allerdings offenbar zur Gleichgültigkeit der Bevölkerung in reicheren Ländern bei. Die Epidemie scheint sich in deren Wahrnehmung zu normalisieren, obwohl sie tatsächlich bei falschem Verständnis eine weitaus größere Not verursachen kann als die meisten Katastrophen, die in die Schlagzeilen gelangen. Die Folge ist daher - bei Vernachlässigung von Safer-Sex-Praktiken – eine nach wie vor hohe Neuansteckungsrate mit Auftreten verschiedenster Geschlechtserkrankungen, allen voran die Syphilis, die in ihrer Schwere auch heute nicht zu unterschätzen ist sowie das Auftreten opportunistischer Infektionen wie der bereits genannten Pneumocystis carinii Pneumonie, die dann häufig bei fortgeschrittener unentdeckter HIV-Infektion zur Diagnose AIDS führt. Auch unter HAART scheint es paradoxerweise in einigen Fällen zu einem Anstieg verschiedenster Erkrankungen zu kommen. Dies ist möglicherweise auf den mangelnden Einsatz verfügbarer Medikamente oder auch auf ein falsches Verständnis der Betroffenen hinsichtlich ihres Immunstatus mit der Folge nicht oder nur suboptimal durchgeführter Therapien zurückzuführen (Abb. 5).

Abbildung 5: Es konnte eine Zunahme verschiedener AIDS-definierender Erkrankungen während der HAART-Ära beobachtet werden. (Data from Dore GJ et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002, Quelle: Medscape.com)

Zunehmende virale Multi-Drug-Resistenzen, Langzeittoxizitäten der antiretroviralen Medikamente wie die Lipodystrophie (Fettumverteilungsstörung), Osteoporose oder aber Complianceschwierigkeiten sind darüber hinaus nur einige Probleme, die in den nächsten Jahren bewältigt werden müssen.

Die Indikation zum Einsatz einer solchen Therapie hat sich in den vergangenen Jahren entscheidend geändert. So sehen die neuen offiziellen Therapierichtlinien einen Start erst bei höheren Viruslasten und niedrigeren Helferzellen (CD4; <350/µl) vor. Die Nebenwirkungen können auch Indikation zu einer „strukturierten Therapiepause“ sein, sollten aber in jedem Fall mit dem behandelnden Arzt abgesprochen und erörtert werden, zumal eine antiretrovirale Therapie nur bei maximaler Therapietreue einen positiven Effekt erzielen kann.

Symptomatische Patienten, d.h. Patienten mit einer opportunistischen Infektion mit HIV-assoziierten Symptomen, wird eine Therapie dringend angeraten. Diese Empfehlung erfolgt unabhängig von den gemessenen immunologischen Laborparametern. Bei asymptomatischen Patienten, d.h. klinisch gesunden Patienten, wird die Empfehlung anhand der immunologischen Laborparameter (T-Helferzellen (CD4+-Lymphozyten im Blut) und Viruslast (HIV-RNA-Kopien pro ml Blut)) ausgesprochen. Aufgrund fehlender Studien können diese Empfehlungen nur unscharf formuliert werden: Liegen die T-Helferzellen niedriger als 350 500/mm3 und/oder die Virusllast höher als 10 000 20000 HIV-RNA-Kopien/ml sollte eine Therapie eingeleitet werden. Bei asymptomatischen Patienten, die mehr als 500 T-Helferzellen pro mm3 Blut und weniger als 10 000 HIV-RNA-Kopien/ml haben, variieren die Expertenmeinungen bezüglich einer Therapieindikation.

In der folgenden Tabelle sind alle bisher zugelassenen Medikamente aufgeführt:

* normale Nierenfunktion, Körpergewicht >60kg; **alle Proteaseinhibitoren sind Inhibitoren des Cytochrom P450, Ritonavir ist der potenteste Inhibitor, einige Isoenzyme werden durch Ritonavir auch induziert; *** nur in Kombination mit erprobtem weiteren PI; ****unterschiedliche Handelsnamen in Deutschland und Österreich

§ die Pathogenese des Lipodystrophiesyndroms ist noch ungeklärt. Lipodystrophiesyndrome werden auch, wenngleich seltener, bei Patienten beobachtet, die nicht mit Proteaseinhibitoren, sondern mit PI-freien Kombinationstherapien behandelt werden

Sollten Arzt und Patient gemeinsam zu der Entscheidung kommen, eine Behandlung durchzuführen, wird heute in der Regel eine sogenannte ´Tripple´-Therapie d.h. eine Kombinationsbehandlung mit 3 Medikamenten, durchgeführt. Meist werden 2 Nukleosidale Reverse Transkriptase-Inhibitoren mit einem nukleoridalen reserve Transkriptase Inhibitor oder einem Protease-Inhibitor kombiniert. Die Auswahl der verwendeten Medikamente kann aber nicht nach dem Zufallsprinzip erfolgen, sondern orientiert sich an dem Nachweis der Wirksamkeit, die in klinischen Studien belegt wurde. Darüber hinaus wird es noch andere wirksame Kombinationstherapien geben; dies kann aber nur aus den pharmakologischen Daten geschlossen werden. Zudem gibt es auch einige Behandlungsschemata die nicht durchgeführt werden dürfen (z.B. Didanosin + Zalcitabin, Zidovudin + Stavudin). Hier eine Auflistung der zur Zeit am häufigsten durchgeführten Therapieschemata:

2001 waren weltweit ca. 40 Mill. Menschen mit HIV infiziert.Die Verteilung in den einzelnen Kontinenten und die Verteilung der HIV-Subtypen ist Bild 1 zu entnehmen.

Das menschliche Immunschwächevirus (englisch: Human immuno defiency virus, kurz: HIV) ist ein Retrovirus aus der Gruppe der Lenti-Viren. Das Virus hat die Form eines Ikosaeders

Zwanzigflächner) und weist eine äußere Hülle mit einer Fettmembran auf, aus der kugelförmige

“Andockproteine” herausragen. Im Viruskern befindet sich die Erbsubstanz des Virus in Form von RNS (Ribonukleinsäure) (siehe Bild 2).

Das Virus wird über Blut und Samenflüssigkeit durch Sexualverkehr, Austausch von Spritzenutensilien unter Drogenabhängigen und von der Mutter auf das Kind während der Schwangerschaft bzw. während der Geburt übertragen. Ferner kann eine Infektion über infizierte Blutprodukte erfolgen. Im menschlichen Körper heftet sich das Virus an bestimmte Formen von weißen Blutkörperchen an (T-Helferzellen, Makrophagen, Monozyten). Die kugelförmigen Andockproteine des Virus reagieren dabei mit bestimmten Oberflächenstrukturen der menschlichen Zelle (Rezeptoren). Eine besondere Rolle spielt dabei der sogenannte CD4-Rezeptor. Zudem ist der Eintritt des Virus in die menschliche Zelle an das Vorhandensein weiterer Rezeptoren auf der menschlichen Zellmembran gebunden (sog. Chemokin-Rezeptoren: CCR-5 und CXCR4). Unterschiedliche Virusstämme benötigen zum Eintritt in die menschliche Zelle unterschiedliche Chemokin-Rezeptoren. CCR-5 vermittelt meistens in der Frühphase der HIV-Infektion die Infektion von Zellen durch Viren, die einen sog. M-Tropismus aufweisen. Liegen in diesem Rezeptor Mutationen(Rezeptorveränderungen) vor, scheint es zu einem günstigeren immunologischen und virologischen Ansprechen einer antiretroviralen Therapie zu kommen. Der CCR-5 Rezeptor kann durch bestimmte körpereigene Proteine (MIP-1alpha, MIP-1beta, RANTES) gehemmt werden. Man hat auch versucht, den CCR-5 Rezeptor medikamentös zu hemmen und damit den Eintritt von HIV in die menschlichen Zellen zu blockieren; diese Medikamente konnten jedoch am Menschen nicht erfolgreich angewendet werden. CXCR-4 vermittelt meistens in der Spätphase der HIV-Infektion die Infektion von Zellen mit Viren, die einen sogenannten T-Tropismus aufweisen. Das T steht für permanente T-Zelllinien. Der Rezeptor ist über das körpereigene Protein SDF-1 blockierbar. Auch die sog. Fusionsinhibitoren entfalten ihre Wirkung beim Eintritt des HI-Virus in die Wirtszelle. Hierbei spielen die viruseigenen Glykoprotein gp120 und gp 41 eine wichtige Rolle. Gp 41 wird beispielsweise durch den Fusionsinhibitor T20 gehemmt. Im Reagenzglas erwies sich T20 als ein potenter Hemmer sowohl von HIV-1 als auch von HIV-2. Auch beim Menschen konnte unter einer T20-Dauerinfusion eine Reduktion der Plasmaviruslast erzielt werden. Derzeit laufen weitere klinische Studien, in denen T20 2x tgl. subcutan (unter der Haut) verabreicht wird.

Nach Eintritt des Virus in die menschliche Zelle wird die virale Erbsubstanz (RNS) in die für den

Menschen typische DNS (Desoxiribonukleinsäure) umgeschrieben. Dieser Vorgang wird durch das virale Enzym Reverse Transkriptase vermittelt. Die Hemmung der reversen Transkriptasen wird seit über 10 Jahren durch Medikamente betrieben. Die Substanzen mit den Kürzelnamen ACT, 3TC, DDC, D4T, DDI, ABC sind heute Bestandteil fast jeder Kombinationstherapie der HIV-Infektion. Während der Vermehrungsphase des Virus in der menschlichen Zelle werden unterschiedliche Regulatorgene (tat, nef, env) ausgebildet. Auch eine medikamentöse Hemmung dieser Regulatorgene wäre denkbar. Entsprechende Medikamente konnten bisher jedoch noch nicht entwickelt werden bzw. haben sich als unwirksam erwiesen. Nachdem die Erbsubstanz von RNS auf DNS umgeschrieben ist, wird diese in den menschlichen Zellkern transportiert und durch ein weiteres Virusenzym, die sog. HIV-Integrase in die Erbsubstanz des Menschen integriert. Die medikamentöse Hemmung dieses Virusenzyms ist bisher nicht gelungen.

Der Zusammenbau infektiöser Viren ist ein mehrstufiger Prozess, in dem zunächst der Viruskern im Bereich der menschlichen Zellmembran zusammengebaut wird. Dieser Viruskernkomplex durchdringt anschließend die Zellmembran und erhält hierbei die typischen Virushüllproteine (gp

120, gp 41). Anschließend ist die Aktivität eines weiteren Virusenzyms erforderlich (HIV-Protease) um infektiöse Viren zu produzieren, die in der Lage sind, an neue Zielzellen zu binden und anschließend in sie einzudringen. Dieser letzte Schritt des Vermehrungszyklus von HIV kann durch sogenannte Proteaseinhibitoren unterbrochen werden. Es entstehen dann nur unreife, in ihrer Infektiösität eingeschränkte Viren, die nicht mehr in der Lage sind, menschliche Zellen zu infizieren. Die Proteaseinhibitoren dürfen nur zusammen mit Hemmern der reversen Transkriptase eingesetzt werden, weil es anderenfalls rasch zur Ausbildung von sog. Resistenzen kommen würde. Bei resistenten Viren handelt es sich um lebensfähige Mutationen des Ursprungsvirus, die eine große Variabilität ihrer Erbsubstanz aufweisen. Mutanten, die gegen die verfügbaren Medikamente resistent sind, verdrängen innerhalb von Wochen bis Monaten den ursprünglich vorherrschenden Virusstamm und führen zu einer Unwirksamkeit der Therapie.

Gene, die die HIV-Infektion, den Krankheitsverlauf und das Fortschreiten zu AIDS beeinflussen

Das von Moritz Kaposi beschriebene europäische oder klassische KS tritt im Mittelmeerraum, insbesondere in Südosteuropa und Vorderasien, gehäuft auf. Außerhalb dieser Region beträgt die Inzidenz 0.02 bis 0.05/100.000 Einwohner. Das Verhältnis Männer zu Frauen beträgt 10:1. Der Altersgipfel liegt jenseits des 50. Lebensjahres. Der Tumor ist primär an Armen und Beinen lokalisiert und zeigt langsames Wachstum, so daß nur wenige Patienten an einem Kaposi-Sarkom versterben.

Seit 1960 wird über eine aggressivere Variante, das in Zentralafrika endemisch, auch bei Frauen und Kindern auftretende KS, berichtet. In Uganda und Sambia macht es 3 bis 9% aller bösartigen Neubildungen aus. Bei Kindern bis zum 15. Lebensjahr (Jungen zu Mädchen 3:1) sind meist die Lymphknoten betroffen mit sehr schneller und früher Beteiligung innerer Organe. Die mittlere Überlebenszeit liegt bei zwei Jahren. Bei Erwachsenen finden sich daneben auch lange, lokal begrenzte Verläufe wie beim Europäischen KS (Männer zu Frauen 17:1).

III. Kaposi-Sarkom bei iatrogener Immunsuppression (z.B. nach Organtransplantationen)

Das KS findet sich seit dem Ende der 50er Jahre mit steigender Inzidenz bei immunsupprimierten Patienten. Bei dieser Variante des KS (Männer zu Frauen 2.3:1) ist ebenfalls vorwiegend die Haut betroffen. Vollständige und anhaltende Rückbildungen zeigen sich in bis zu 80 % aller Fälle nach Verbesserung des Immunstatus (40). Dabei scheint zur Dosis und Dauer der immunsuppressiven Therapie keine Beziehung zu bestehen.

1981 wurde erstmalig über das gehäufte Auftreten von Kaposi-Sarkomen bei jungen, homosexuellen Männern berichtet, die gleichzeitig eine erworbene Immunschwäche aufwiesen. Man findet einen frühzeitigen Befall des lymphoretikulären Systems und der inneren Organe wie beim afrikanischen KS. Die Hautbeteiligung betrifft das gesamte Integument. Eine Beteiligung innerer Organe läßt sich in 75 % der Fälle nachweisen. Befallen sind hierbei vor allem Lunge, Gastrointestinaltrakt, Leber, Niere und Lymphknoten.

Grundsätzlich sind Spontanremissionen auch beim HIV-assoziierten Kaposi-Sarkom möglich.

Zu Beginn finden sich, rötliche Flecken ähnlich einer entzündlichen Hautreaktion . Danach entstehen Hell- bis dunkelrote leicht glänzende sowie oval-livide Knoten , die dunkelviolette bis braunschwarz werden können und sich teilweise zu großflächigen, harten Tumoren entwickeln. Alle Typen können gleichzeitig bestehen.

Beim HIV-assoziierten KS ist die Primärmanifestation häufig die Mundschleimhaut, Glans penis und die Fußsohle. Besonders an den Unterschenkeln und den Füßen könnnen insbesondere beim afrikanischen aber auch beim HIV-assoziierten KS ausgeprägte hyperkeratotische Plaques auftreten, die oft ulzerieren . Ferner zeichnet sich das Spätstadium durch ausgedehnte Ödeme aus, die vor allem Extremitäten und Gesicht betreffen.

Allen Formen des KS sind ihr vielgestaltiges Auftreten, ihre fragliche Metastasierung, wobei KS-Zellen im Blut nachweisbar sind, ihre Spontanremissionen und ihr fast identisches feingewebliches Bild gemeinsam.

Als Auslöser für das KS-Wachstum gelten neben dem Humanen Herpesvirus 8, das bei allen Patienten nachgewiesen wurde, auch eine Störung des Immunsystems. Beide Faktoren können zur Ausbildung von KS-Läsionen führen.

Patienten mit KS werden entsprechend der Stadieneinteilung der AIDS Clinical Trials Groups (ACTG) klassifiziert (Tab. 1).

ACTG-Stadieneinteilung der HIV-assoziierten Kaposi-Sarkome (nach Krown et al., 1989)

In den Frühstadien, wenn sich nur rötliche Flecken finden, kann die klinische Diagnose schwierig sein (Abb. 1). In diesen Fällen ist die feingewebliche Untersuchung entscheidend. In weiter fortgeschrittenen Stadien sind die KS so typisch (livid-rote Farbe, Anordnung in den Hautspaltlinien, periläsionale Einblutungen), daß die Diagnose klinisch sicher gestellt werden kann. Die Ausbreitungsdiagnostik sollte eine komplette Untersuchung des Körpers beinhalten und insbesondere bei HIV-positiven Patienten auch eine apparative Diagnostik (Sonographie des Abdomens und der Lymphknoten, Röntgen-Thorax-Untersuchung). Darüberhinaus sollte nach Möglichkeit eine Gastroduodenoskopie und Rektoskopie angestrebt werden. Die klinische Diagnose sollte immer histologisch gesichert werden. Therapieergebnisse lassen sich gut mittels Ultraschall (DuB20) verifizieren (Abb. 9a/b).

Solitäre Tumoren lassen sich sehr gut exzidieren, wobei mit Rezidiven im Narbenbereich gerechnet werden muß. Großflächigere, kutane, makulöse Läsionen sind der Laser-Therapie (Argon-, Kohlendioxyd-, Neodym- YAG-Laser) gut zugänglich. Allerdings treten in der Regel schon nach wenigen Wochen erneut Tumoreffloreszenzen in loco auf. Ferner sollte die Gefahr für den Therapeuten, die durch Vaporisation der Viren entsteht, bedacht werden.

In 85 % der Fälle läßt sich 11 Wochen nach einer Kryotherapie in den jeweiligen mit flüssigem Stickstoff behandelten Arealen eine komplette oder partielle Remission feststellen. Sie dauert bei der Mehrzahl der Patienten mindestens ein halbes Jahr. Das kosmetische Ergebnis ist in den meisten Fällen zufriedenstellend. Beste Ergebnisse werden bei makulösen oder gering-papulösen Läsionen von rund 1 cm im Durchmesser erzielt, wobei an einem Behandlungstag zweimalig so vereist wird, daß die Auftauphase jeweils 10-30 Sekunden beträgt. Die Behandlung muß in zweiwöchigen Intervallen im Durchschnitt 4-5 x wiederholt werden. Die in loco entstandenen Blasen und leichten Ulzerationen heilen innerhalb von 1-3 Wochen ab.

Die intraläsionale Gabe von Interferon- (1-3 Mill. Einheiten) zeigt eine Ansprechrate von rund 60 % für die behandelten Tumoren. Durch eine intraläsionale Chemotherapie mit Vinca-Alkaloiden oder Bleomycin können komplette oder partielle klinische Remissionen bei 60-80 % der behandelten kutanen Kaposi-Sarkome erzielt werden. Die kosmetischen Resultate sind insgesamt sehr gut (13,79). Die Vorteile einer intraläsionen Chemo-Therapie im Vergleich zur Kryotherapie liegen in höheren Remissionsraten für knotige Veränderungen von > 1cm Durchmesser und der Möglichkeit, ulzerierte, blutende und orale Tumoren behandeln zu können. Orale Läsionen und knotige Läsionen werden mit gutem Erfolg mit

0,2 mg/cm2 therapiert. Pro Therapiezyklus wird eine Gesamtdosis von max. 2 mg nicht überschritten. Schmerzen bei der Injektion werden durch Zugabe von Lidocain unterdrückt. An behaarten Stellen des körpers kann Haarverlust auftreten. Injektionen in die Nähe von peripheren Nerven führen gelegentlich zu vorübergehenden Neuropathien.

Beim HIV-assoziierten Kaposi-Sarkom kommt es bei rund 70 % der Patienten zu einer teilweisen Therapieerfolg. Wenn bei Patienten mit HIV-assoziiertem Kaposi-Sarkom der Oropharynx bestrahlt wird, treten häufig schwere Schleimhautenzündungen als Komplikationen auf. Aus diesem Grunde sollte bei diesen Patienten nur eine Radiatio erfolgen, wenn klinisch symptomatische (ulcerierte, blutende, schmerzhafte) orale Läsionen vorliegen, wobei eine fraktionierte Bestrahlung - reduzierte Dosen von 1,5 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 15 Gy - empfehlenswert ist. Symptomatische konjunktivale Läsionen sprechen gut auf fraktionierte, reduzierte Dosen von 2-3 Gy/Fraktion bis zu einer Gesamtdosis von 20-30 Gy an. Mittels fraktionierter Röntgen-Weichstrahltherapie (z. B. Dermopan 2-4 Gy, Stufe 4) lassen sich kosmetisch störende Läsionen im Gesicht sehr gut behandeln. Die Strahlentherapie ist das Mittel der Wahl, wenn die tumorösen Raumforderungen Symptome hervorrufen, z.B. Lymphödeme, die durch andere Therapien nicht mehr zu kontrollieren sind.

Eine Tumornekrose wird durch Sklerosierung mit z. B. 3 % Natriumtetrasulfat erreicht und führt ohne wesentliche Nebenwirkungen zu guten Therapieergebnissen wie auch die topische Therapie mit 1 % Retinoid Gel. Ein vielversprechender Therapieansatz mit guten Remissionsraten ist die photodynamische Therapie entweder mit einer systemischen Gabe von Ethyl- Etiopurpurin 1,2 mg/kg KG i.v. oder Lokalbehandlung mit Delta-Aminolävulinsäure jeweils in Kombination mit einer Lichtbestrahlung (640 nm) bei einer Gesamtdosis von 150 J/cm². Einzelne Läsionen, die auf eine Lokaltherapie nicht ansprechen, können gut mittels Camouflage abgedeckt werden.

Abhängig vom zugrundeliegenden pathogenetischen Konzept sind folgende Therapieansätze möglich: