Die PUVA-Bad-Photochemotherapie

Indikationen und praktische Durchführung

Einleitung und kurzer geschichtlicher Überblick

Die Phototherapie und speziell die Photochemotherapie gehören zu den ältesten dokumentierten dermatologischen Therapiemodalitäten überhaupt. Bereits vor über 3000 Jahren wurde die Photochemotherapie in Ägypten und Indien zur Behandlung der Vitiligo eingesetzt (Abb. 1) [01], da man damals die Vitiligo mit der Lepra gleichsetzte und die betroffenen Patienten als stigmatisiert galten. Dabei wurden die erkrankten Hautareale mit photosensibilisierenden Pflanzenextrakten, die -wie wir heute wissen- Psoralene enthielten, eingerieben und anschließend dem natürlichen Sonnenlicht exponiert. Erste klinische Studien zur Wirkung der Photochemotherapie bei Patienten, die an Vitiligo erkrankt waren, wurden 1948 von El Mofty in Ägypten durchgeführt [02]. Sowohl die Erkenntnis, dass überwiegend Wellenlängen von 320 bis 400 nm eine Phytophotodermatitis auslösen, als auch die von Finsen um 1900 konstruierte Kohlenbogenlampe [03, 04, 05] bildeten die Grundlage für die Entwicklung von Bestrahlungseinheiten, die ultraviolette Strahlung der Wellenlänge von 320 bis 400 nm emittieren und somit für die Auslösung einer phototoxischen Reaktion nach Psoralenapplikation geeignet sind. Etwa 60 Jahre später wurden Bestrahlungsgeräte durch einen Filter so umgebaut, dass ausschließlich längerwellige UV-Strahlung, nicht jedoch die kurzwelligen Anteile emittiert wurden. Diese Geräte waren später für die Durchführung der Photochemotherapie geeignet. Etwa zeitgleich mit der vollständigen Erforschung der molekularen Struktur des 8MOP durch Stemple und Watson im Jahre 1972 [06] wurden in Europa und den USA neue leistungsstarke Bestrahlungsgeräte entwickelt, die eine dosimetriekontrollierte UVA-Therapie ermöglichten.

Anfang der siebziger Jahre wurde dann erstmals die systemische Photochemotherapie, bestehend aus der peroralen Gabe des Photosensibilisators 8-MOP und nachfolgender UVA-Bestrahlung (PUVA-Therapie) durch Parrish, Fitzpatrick et al. zur Behandlung der schweren Psoriasis vulgaris eingeführt [07]. In den folgenden Jahren hat sich diese Therapiemodalität zu einer wichtigen und weit etablierten Behandlungsform der Psoriasis vulgaris entwickelt [08], die auch heute noch weltweit in vielen Kliniken und durch niedergelassene Ärzte durchgeführt wird. Neben der Behandlung der Psoriasis vulgaris (Abb. 2a, 2b) hat sich die PUVA-Therapie auch bei weiteren Erkrankungen, wie z. B. kutanes T-Zell Lymphom [09, 10], Lichen ruber (Abb. 3a, 3b) [11], Granuloma anulare [12], Graft-versus-Host-Reaktion [13], atopische Dermatitis [14], Prurigo nodularis [15], Pytiriasis lichenoides [16], zirkumskripte Sklerodermie [17], Urtikaria pigmentosa [18] und Alopecia areata (Abb. 4a, 4b) als sehr wirksam erwiesen (Tabelle 3).

Bei der konventionellen systemischen PUVA-Therapie wird zwei Stunden vor der Bestrahlung mit langwelligem ultraviolettem Licht (UVA) der Photosensibilisator 8-MOP in Form von Tabletten (Meladinine) peroral verabreicht. Trotz ihrer meist hervorragenden therapeutischen Wirksamkeit ist die perorale PUVA-Therapie aufgrund der systemischen Resorption des Psoralens nicht selten mit erheblichen Nebenwirkungen und Problemen verbunden [07, 11, 19, 20]. So kann die inter- und intraindividuelle Resorption und Metabolisierung (hepatische Verstoffwechselung, anschließende renale Elimination) von 8-MOP Unterschiede im Plasmaspiegel des Photosensibilisators aufweisen und somit zu therapeutisch relevanten Änderungen des Ausmaßes der Photosensibilisierung führen [21, 22]. Des weiteren kann die Einnahme von 8-MOP bei einem erheblichen Anteil der Patienten zu ausgeprägter Übelkeit bis hin zum Erbrechen führen und somit zum Abbruch der Therapie zwingen [19]. Darüber hinaus führt die orale Aufnahme von 8-MOP zu einer bis zu 24 Stunden andauernden Photosensibilisierung des gesamten Integumentes einschließlich der Hände und des Gesichtes [23, 24]. Dies erfordert vom Patienten das konsequente Meiden von Sonnenexposition.

Diese genannten Eigenschaften machen die konventionelle orale PUVA-Therapie letztlich zu einer problematischen und den Patienten in seinen Lebensgewohnheiten erheblich beeinträchtigenden Therapieform. In nicht wenigen Fällen muß sogar die Therapie aufgrund der Nebenwirkungen ganz abgesetzt werden oder kann gar nicht erst begonnen werden (z.B. bei beruflich im Freien tätigen Personen).

Um diese systemischen Nebenwirkungen zu umgehen, versuchte man erstmals 1976 in Skandinavien, den Photosensibilisator - hier das 4,5’,8-Trimethylpsoralen (TMP), ein weiteres Furokumarin - in Form eines Bades zu applizieren [25]. Obwohl man damit bei einer Reihe von Dermatosen ebenfalls gute Therapieerfolge erzielen konnte [26], war diese Therapiemodalität aufgrund der extrem starken Photosensibilisierung der Haut jedoch relativ häufig mit phototoxischen Reaktionen verbunden.

Im Jahre 1986 wurde von Lowe, Weingarten et al. dann erstmals die PUVA-Bad-Therapie mit 8-MOP eingeführt und ihr eine mindestens ebenso hervorragende Wirksamkeit wie die der systemischen PUVA-Therapie bescheinigt [19], ohne dass jedoch die systemischen Nebenwirkungen auftraten. In den folgenden Jahren wurde die Balneophotochemotherapie zunächst fast ausschließlich bei Patienten angewandt, die angesichts der genannten Nebenwirkungen, die systemische PUVA-Therapie abbrechen oder aufgrund einer internistischen Grunderkrankung gar nicht erst beginnen konnten. Aufgrund der hohen therapeutischen Wirksamkeit bei nahezu Nebenwirkungsfreiheit und der daraus resultierenden sehr guten Akzeptanz durch die Patienten wird die PUVA-Bad-Photochemotherapie mit 8-MOP heute bei einem immer größer werdenden Anteil der für eine Photochemotherapie in Frage kommenden Patienten angewandt [26]. Leider wird in jüngster Zeit diese positive Entwicklung von den gesetzlichen Krankenkassen gebremst, da trotz der vielfach dokumentierten guten klinischen Behandlungserfolge eine kostendeckende Finanzierung dieser ambulant durchführbaren Therapie entweder gar nicht oder nur noch in wenigen Einzelfällen gewährt wird.

Praktische Durchführung

Zunächst muß ein geeignetes, 8-MOP-haltiges Vollbad bereitgestellt werden. Dabei reicht eine Badewasserkonzentration des Photosensibilisators von 0,5 mg/l aus [27]. Seit kurzem ist dafür ein in Deutschland zugelassenes Fertigpräparat im Handel erhältlich (Meladinine, Firma Galderma). Mit 2-4  pro Behandlungseinheit hat sich die PUVA-Bad-Photochemotherapie als sehr kostengünstig erwiesen. Das Badewasser kann nach Therapie bedenkenlos in das Abwasser gelangen.

Der Patient badet 20 Minuten lang in dem 8-MOP-haltigem Badewasser bei einer Temperatur von 37°C. Gesicht und in der Regel auch die Hände werden nicht mit gebadet. Im Anschluß an das Bad erfolgt unmittelbar die UVA-Bestrahlung. Vor der ersten Bestrahlung erfolgt eine Bestimmung der individuellen Photosensibilität durch Ermittlung der minimalen phototoxischen Dosis (MPD) mittels einer Lichttreppe im UVA-Bereich. Die Bestimmung der individuellen MPD ist wichtig, da die Photosensibilisierung bei einer PUVA-Bad-Therapie bis etwa um den Faktor 8 höher ist kann als bei einer konventionellen systemischen PUVA-Therapie. Die initiale UVA-Dosis sollte nicht mehr als 30% der MPD betragen. Hat man bei einem Patienten mit Hauttyp III nach Fitzpatrick z.B. 1 J/cm2 als MPD ermittelt, so wird mit einer initialen UVA-Dosis von 0,3 J/cm2 begonnen. Aufgrund der verzögerten, erst nach 72 Stunden maximal einsetzenden Phototoxizitätsreaktion bei der PUVA-Therapie muß immer nach 2 Behandlungstagen eine eintägige Behandlungspause folgen, um eine eventuelle erhöhte phototoxische Reaktion frühzeitig erkennen zu können. Die Bestrahlung erfolgt somit viermal wöchentlich (Mo., Di., Do., Fr.). Eine Dosissteigerung darf jeweils erst nach 3 Bestrahlungen erfolgen und sollte 0,2 bis 0,3 J/cm 2 nicht überschreiten (Tabelle 1).

Vorteile der PUVA-Bad-Photochemotherapie

Der entscheidende Vorteil der PUVA-Bad-Therapie im Vergleich zur peroralen PUVA-Therapie liegt im weitgehenden Fehlen von Nebenwirkungen, die auf der systemischen Resorption des 8-MOP beruhen und bei der konventionellen PUVA-Therapie bei bis zu 20% der Patienten beobachtet werden. Da bei der PUVA-Bad-Therapie keine gastrointestinale Resorption stattfindet, tritt keine Übelkeit auf und auch die Unterschiede in den Wirkspiegeln des 8-MOP aufgrund variabler Aufnahme und Metabolisierung werden vermieden [27, 28]. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass sich die gesteigerte Photosensitivität nach 8-MOP-haltigem Bad bereits nach 3 Stunden weitestgehend normalisiert [28]. In nicht gebadeten Hautarealen, wie etwa dem Gesicht oder auch den Händen, kommt es zu keiner gesteigerten Photosensitivität (Tabelle 2). Die Patienten können somit - anders als bei der peroralen PUVA-Therapie  unmittelbar nach der Behandlung ihren alltäglichen Lebensgewohnheiten nachgehen und sich mit entsprechender Bekleidung im Freien aufhalten, ohne besondere Sonnenschutz-maßnahmen treffen zu müssen. Aufgrund der nahezu vollständig fehlenden systemischen Resorption des 8-MOP bei der PUVA-Bad-Therapie und somit fehlender Akkumulation von in der Linse ist auch das kostspielige Anfertigen und Tragen einer sogenannten PUVA-Brille nicht erforderlich [24]. Der Patient ist in keiner Weise in seinen normalen Lebensaktivitäten eingeschränkt, was zu einer überaus hohen Akzeptanz dieser Therapiemodalität führt. So müssen Patienten, die im Freien beruflich tätig sind, nicht mehr für die Dauer der Behandlung ihrer Arbeit fern bleiben. Ein in Einzelfällen bedeutsamer Aspekt ist, dass auch Kinder, bei denen ein konsequentes Meiden eines Aufenthaltes im Freien und das Tragen einer Brille kaum erreicht werden kann, nun bei entsprechender Indikation behandelt werden können.

Indikationen

Wurde seit Anfang der 70er Jahre die PUVA-Therapie klassischerweise überwiegend zur Behandlung der Psoriasis vulgaris und dem kutanen T-Zell-Lymphom eingesetzt, so konnte in den folgenden zwei Jahrzehnten das Indikationsspektrum der PUVA-Therapie auch auf viele andere Dermatosen sukzessive erweitert werden. Am häufigsten kommt die PUVA-Bad-Therapie bei Patienten mit schwerer Psoriasis vulgaris mit ausgedehntem Hautbefall sowie beim kutanen T-Zell Lymphom zum Einsatz und hat sich als sehr effizient erwiesen [09, 10, 25]. Aber auch eine ganze Reihe anderer Dermatosen wie z.B. der Lichen ruber, die Pityriasis lichenoides, die atopische oder auch die hypereosinophile Dermatitis können mittels PUVA-Bad-Photochemotherapie erfolgreich behandelt werden (Tabelle 3) [03, 11, 14, 16, 30, 31]. Hier kann die Balneophotochemotherapie eine sehr effektive Therapiemodalität darstellen, muß jedoch nicht immer Mittel der ersten Wahl sein und kann auch durchaus hervorragend mit anderen Therapiemodalitäten (z.B. Acitretin oder Kortikoiden) kombiniert werden.

In jüngerer Zeit konnte im Rahmen der PUVA-Bad-Therapie das Indikationsspektrum der Photochemotherapie auf die zirkumskripte Sklerodermie und den Lichen sclerosus et atrophicus erweitert werden und es wurden auch bei ausgeprägtem Hautbefall hervorragende Behandlungserfolge erzielt [17, 32].

Die lokale PUVA-Bad Photochemotherapie spielt besonders bei palmoplantaren Dermatosen eine wichtige Rolle [33]. Hier muß das 8-MOP etwas länger (Badezeit 20-30 Min) auf die Hautareale einwirken, um einen optimalen Wirkspiegel in loco zu erreichen [34]. Auch äußerst therapieresistente Palmoplantardermatosen können ohne großen apparativen Aufwand in einer für den Patienten sehr angenehmen Form und nahezu nebenwirkungsfrei erfolgreich behandelt werden. Eine weitere Indikation zur Lokaltherapie ist die Alopecia areata, bei der eine “PUVA-Turbantherapie” in unserer Abteilung hervorragende Behandlungsergebnisse gezeigt hat (Abb. 4a, 4b) [35].

Zukunftsperspektiven und Kombinationstherapien

ine Neuentwicklung der Photochemotherapie ist die Kombination von 8-MOP und Schmalspektrum-UVB (311 nm) [36]. Auch über eine Verbesserung des Behandlungsergebnisses verbunden mit einer deutlich kürzeren Therapiedauer durch UVB-311 und UVA nach Photosensibilisierung mit 8-MOP wurde kürzlich berichtet [37]. Diese Studienergebnisse können jedoch wegen fehlender Langzeitergebnisse (z.B. Karzinogenese, Dauer der Beschwerdefreiheit) derzeitig noch nicht endgültig beurteilt werden.

Die Kombination von oralen Retinoiden und PUVA (RePUVA) scheint ebenfalls schnellere Abheilungen und verbesserte Behandlungsergebnisse zu liefern [38]. Dies konnte nicht nur bei der schweren Psoriasis vulgaris, sondern insbesondere auch beim Einsatz der RePUVA-Bad-Therapie bei generalisiertem Lichen ruber gezeigt werden [39]. Dabei kam es durch diese Kombination zu einer Reduzierung der kumulativen UVA-Dosis von mehr als 50%, offenbar bedingt durch die antiproliferative Wirkung des Retinoids in den Keratinozyten, Reduzierung der Hornschicht und dadurch verbesserter Penetration des 8-MOP. Zusätzlich wird vermutet dass das Risiko des Auftretens von PUVA-assoziierten Neoplasien durch das Acitretin deutlich reduziert werden kann [40]. Bei Handekzemen kann mit der Kombination von Calcipotriol und PUVA ebenfalls eine weitere Therapieverbesserung erzielt werden [41].

Kontraindikationen und Grenzen der PUVA-Bad-Photochemotherapie

Obwohl sich die PUVA-Bad-Phototherapie als außerordentlich effektiv und kostengünstig erwiesen hat ist ihre vollständige Einführung in den klinischen Alltag noch mit Schwierigkeiten behaftet, z.B. Anschaffung von Badewannen. Als besonders zeit- und kostensparend hat sich die neu entwickelte PUVA-Duschtherapie herausgestellt. Beim Duschen wird der Körper ca. 7-10 Minuten mit konstant konzentriertem psoralen-haltigem Duschwasser gleichmäßig besprüht [42]. Als Photosensibilisator dient hier allerdings das Trimethylpsoralen (Handelsname “Tripsor”), beziehbar über die internationale Apotheke.

Eine Gefahr der PUVA-Bad-Therapie besteht in der Applikation einer zu hohen UVA-Dosis und nachfolgender ausgedehnter phototoxischer Reaktionen. Typisch und tückisch am PUVA-Erythem ist, dass es sein Maximum erst nach 72 Stunden erreicht. Daher sollten gewisse Grundregeln bei der Durchführung der Therapie beachtet werden: es sollten beispielsweise nur maximal vier Behandlungen pro Woche (Mo., Di., Do., Fr.) durchgeführt werden und die UVA-Dosissteigerungen sollten frühestens bei jeder dritten Behandlung erfolgen. Die Photochemotherapie sollte grundsätzlich nur von in der Phototherapie speziell ausgebildeten Ärzten durchgeführt werden und kann nicht beim Patienten zu Hause erfolgen.

Eine weitere Gefahr der Photochemotherapie besteht in einem langfristig erhöhten Risiko des Auftretens bestimmter Formen des Hautkrebses (Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom) [43, 44]. Über erhöhte p53-Expression als Zeichen von DNA-Schäden von basalen Keratinozyten der Epidermis wurde kürzlich ebenfalls berichtet [45]. Des weiteren konnte in mehreren Arbeiten zur systemischen PUVA-Therapie gezeigt werden, dass mit einer signifikanten Erhöhung der Hauttumorrate (Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom), um ca. den Faktor 10-12 gegenüber der nicht-PUVA-behandelten Population ab einer kumulativen Gesamtdosis von etwa 2500 bis 3000 J/cm2 (400 bis 500 Behandlungen) zu rechnen ist. Solche hohen kumulativen Dosen werden allerdings bei der PUVA-Bad-Therapie quasi nie erreicht. Trotzdem sollten die Patienten in jedem Fall langfristig nachbeobachtet werden, um möglicherweise auftretende Vorstufen kutaner Malignome rechtzeitig im Gesunden zu entfernen. Männer sollten aufgrund des erhöhten Karzinomrisikos bei Bestrahlung die Genitalien mit Alufolie abdecken. Es bleibt abzuwarten, ob das Karzinomrisiko im Rahmen der PUVA-Bad-Therapie relativ erniedrigt ist, was aufgrund der deutlich niedrigeren kumulativen UVA-Dosen denkbar wäre [19, 46]. Weiterhin konnte kürzlich gezeigt werden, dass die Inzidenz pigmentierter Hauttumoren (Melanome) bei der systemischen PUVA-Therapie ab 250 und mehr PUVA-Behandlungen erhöht, offenbar aber nicht bei der PUVA-Bad-Therapie [47].

Um die Bildung kutaner Malignome möglichst zu vermeiden, sollten des weiteren Patienten mit anamnestisch Applikation von ionisierenden Strahlen, Arsen oder Ciclosporin nicht mittels Balneophotochemotherapie behandelt werden [29, 44, 47, 48, 49].

Als weitere Kontraindikation gilt die Einnahme photosensibilisierender Medikamente wie etwa Tetrazykline, Sulfonamide oder einige Diuretika. Auch Patienten mit Herz-Kreislauf-Problemen, welche das warme Wasserbad nicht vertragen, sollten ebenso wie Patienten mit photoprovozierbaren Dermatosen wie z.B. Dermatomyositis, Lupus erythematodes oder photosensitiven Genodermatosen nicht mit PUVA behandelt werden.

Zusammenfassend ist die Balneophotochemotherapie mit 8-MOP bei richtiger Indikationsstellung und sachgerechter Durchführung eine nebenwirkungsarme und äußerst effektive Therapiemodalität, die viele Vorteile im Vergleich zur systemischen PUVA-Therapie aufweist und deren Indikationsspektrum in den folgenden Jahren sicherlich noch erweitert werden kann. Wir sehen sie auch als einen Vorreiter für eine ähnliche Applikation weiterer Wirkstoffe, die dann nicht mehr systemisch resorbiert würden, sondern deren Wirkung sich nur auf das Zielorgan Haut beschränken würde.

Vorteile PUVA-Bad-Therapie:

Keine systemische Resorption des 8-MOP und somit

	Keine Übelkeit und kein Erbrechen
	Erhöhte Photosensibilisierung nur an gebadeten Arealen, also nicht im Gesicht  und - soweit gewünscht - nicht an den Händen
	Keine Akkumulation des 8-MOP in der Linse und somit keine Kataraktgefahr;
	permanentes Tragen einer UVA-Schutzbrille nicht nötig
	Auch bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion problemlos anwendbar
	Keine unterschiedlichen Wirkspiegel des 8-MOP aufgrund variabler systemischer Resorption
	nur sehr kurz andauernde erhöhte Photosensibilisierung (maximal 3 Stunden)
	deutlich geringere kumulative UVA-Dosen nötig (erniedrigtes karzinogenes Risikopotential?)
	auch als lokale Therapieform umschriebener Hautareale einsetzbar (z. B. palmoplantar, Unterschenkel)

Indikationen und Kontraindikationen der PUVA-Bad-Photochemotherapie

	Klassische Indikationen; auch an größeren Patientenkollektiven evaluiert:
	Psoriasis vulgaris [29]
	Kutane T-Zell-Lymphome (Stadium Ia, Ib, IIa) [9, 10]
	Parapsoriasis en plaques [10]
	Lichen ruber [30]
	Atopische Dermatitis [14]

Erweiterte Indikationen; teilweise noch nicht an größeren Patientenkollektiven evaluiert:

	Lymphomatoide Papulose [51]
	Pagetoide Retikulose [52]
	Zirkumskripte Sklerodermie [17]
	Lichen sclerosus et atrophicus [32]
	Hypereosinophile Dermatitis [31]
	Granuloma anulare [12]
	Pruritus [53]
	Pityriasis rubra pilaris [54]
	Pityriasis lichenoides [16]
	Skleromyxödem [50]
	Urtikaria pigmentosa [18]
	Prurigo simplex subacuta [55]
	Alopezia areata [35]
	Kutane Graft-versus-Host-Reaktion [13]
	Dermatitis herpetiformis Duhring [56]
	Morbus Grover [57]
	Vitiligo [58]
	Acrodermatitis suppurativa continua Hallopeau [59]

Als Hardening-Therapie:

	Chronisch-aktinische Dermatitis
	Aktinisches Retikuloid
	Polymorphe Lichtdermatose [60]
	Lichturtikaria

Absolute Kontraindikationen:

	Maligne Tumoren
	Syst. Lupus erythematodes
	Dermatomyositis
	Xeroderma pigmentosum
	Goltz-Gorlin-Syndrom
	Dysplastisches Naevuszellnaevussyndrom

Relative Kontraindikationen:

	Arsenexposition
	Ionisierende Strahlen
	Immunsupressiva
	Schwangerschaft
	Kardiale Erkrankungen
	Kinder ( 12 Jahre)
	Phototoxische Medikamente
	Krampfleiden

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