Malignes Melanom |
1. Allgemeines
1.1 Definition: Das maligne Melanom ist ein bösartiger Tumor, der vom melanozytären Zellsystem ausgeht und sich ganz überwiegend an der Haut manifestiert. Selten kommt er auch am Auge (Uvea und Retina), an den Hirnhäuten und an Schleimhäuten verschiedener Lokalisation vor. Das Melanom ist zumeist stark pigmentiert. Im Verhältnis zur Tumormasse besteht eine frühe Tendenz zur Metastasierung und damit eine ungünstige Prognose. Das maligne Melanom ist etwa für 90 % der Mortalität an Hautkrebs verantwortlich.
1.2 Epidemiologie und Ätiologie: Die Melanominzidenz nimmt weltweit zu, insbesondere bei stark sonnenexponierten hellhäutigen Bevölkerungsgruppen [Grin-Jorgensen et al. 1992, Marks & Kopf 1995, Sober et al. 1991]. In einigen ethnischen Gruppen (Asiaten, Afrikaner) sind sie hingegen selten und nahezu ausschließlich im Schleimhautbereich oder palmoplantar lokalisiert. Individuen mit hoher Nävus-Zahl und Träger von Melanomvorläufern (sog. dysplastische Nävi, kongenitale Nävi) sind besonders gefährdet. Polygene Erbfaktoren können zur familiären Häufung führen (sog. FAMMM: familial atypical multiple mole melanoma syndrome) [Albert et al. 1990, Garbe et al. 1994a, Garbe et al 1994b, Greene et al. 1985, Holly et al. 1987, Krüger et al. 1992]. Neben diesen konstitutionellen Faktoren spielt unter den exogenen Einflußgrößen die UV-Belastung eine zentrale Rolle. Kontrovers wird die Bedeutung toxischer, medikamentöser oder endokriner Einflüsse (z.B. Gravidität, Kontrazeptiva) beurteilt. Zahlreiche Beispiele (Spontanremissionen, aggressive Verläufe bei Immunsupprimierten) belegen die Bedeutung immunologischer Faktoren in der Tumorprogression dieser Neoplasie [Kaufmann et al. 1989, Tilgen & Kaufmann 1995].
1.3 Klinik und Histologie: Klinisch und histologisch lassen sich verschiedene Melanomtypen voneinander unterscheiden (Tabelle 1). Einige Typen sind jedoch nicht klassifizierbar oder repräsentieren Mischformen. Klinische Sonderformen sind z.B. amelanotische Melanome, Schleimhaut- oder andere extrakutane Melanome, die etwa 5 % aller Melanome ausmachen [Barnhill et al. 1993, Kaufmann et al. 1989, Koh 1991]. Das superfiziell spreitende Melanom (SSM) beginnt mit einer intraepidermalen horizontalen Ausbreitungsphase zunächst als Fleck, entwickelt sich dann invasiv flach erhaben, häufig mit farblicher Vielfalt, hellen Regressionszonen und sekundär knotigen Anteilen. Histologisch charakteristisch ist ein pagetoides Muster der intraepidermalen Tumorkomponente im Randbereich. Das Lentigo-maligna-Melanom entsteht oft erst nach vielen Jahren aus einer Lentigo maligna (in-situ Melanom) nahezu ausschließlich im Gesichtsbereich älterer Patienten. Das akral-lentiginöse (akrolentiginöse) Melanom findet sich vorwiegend palmoplantar, aber auch als sub- oder periunguales Melanom. Es zeichnet sich in seiner intraepidermalen Frühpase meist durch unscharf begrenzte, inkohärente Pigmentierungen aus, ehe die knotigen Anteile das invasive Wachstum signalisieren. Das noduläre Melanom imponiert hingegen als primär knotiger, exophytischer, überwiegend schwarzbrauner, häufig erosiv-blutiger Tumor, dem eine initiale horizontale Wachstumsphase und damit die Möglichkeit zur Frühdiagnose fehlt.
Tabelle 1. Klinisch-histologische Subtypen kutaner maligner Melanome im deutschsprachigen Raum. Ergebnisse des Zentralregisters Malignes Melanom 1983 - 1995 (n = 30.015)
1.4 Prognose und Stadieneinteilung: Ca. 90 % aller malignen Melanome kommen derzeit als Primärtumor ohne erkennbare Metastasierung zur ersten Diagnose. Die 10-Jahres-Überlebensrate im Gesamtkollektiv beträgt ca. 75-80 %. Die wichtigsten prognostischen Faktoren beim primären malignen Melanom ohne Metastasen sind nach neueren Studien folgende [Balch et al 1992, Barnhill et al 1993, National Instituts of Health 1992, Garbe et al. 1995]:
Das maligne Melanom kann sowohl primär lymphogen als auch primär hämatogen metastasieren. Etwa 2/3 aller Erstmetastasierungen sind zunächst auf das regionäre Lymphabflußgebiet beschränkt. Eine
Tabelle 2. TNM-Klassifikation des Melanoms (UICC 1987 und gleichlautend UICC 1997)
* Bei Diskrepanzen zwischen Tumordicke und Clark-Level richtet sich die pT-Kategorie nach dem jeweils ungünstigsten Befund.
* In-transit-Metastasen sind Metastasen der Haut oder Subkutis, die mehr als 2 cm vom Primärtumor entfernt, aber nicht jenseits der regionären Lymphknoten liegen.
Tabelle 3. Stadieneinteilung (UICC 1992) des Melanoms [Hermanek P & Sobin LH 1992]
Die 10-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit beträgt bei Patienten mit Satelliten- und In-transit-Metastasen ca. 25-40 % und bei Patienten mit klinisch manifesten regionären LK-Metastasen ca. 15-30 %. Bei Fernmetastasierung ist die Prognose in der Regel infaust, die mediane Überlebenszeit ohne Behandlung beträgt nur ca. 4-6 Monate. Von der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft wurde eine besser Prognose-orientierte Stadieneinteilung empfohlen, die auch die Ausbreitung des Tumors jeweils eindeutig erkennen läßt. Die im Stadium III der UICC zusammengefaßten Gruppen werden aufschlüsselt (Tabelle 4).
Tabelle 4. Stadieneinteilung nach den Empfehlungen der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft [Orfanos et al. 1994]
*Die pT-Klassen werden nach der vertikalen Tumordicke nach Breslow festgelegt, nur bei fehlender Tumordickenangabe wird der Invasionslevel nach Clark in Anlehnung an die TNM-Klassifikation herangezogen. **Satelliten-Metastasen werden als pTa und In-transit-Metastasen als pTb bezeichnet
Tabelle 5. Vergleichende Darstellung der Stadieneinteilung der DDG und der UICC
Nur Primärtumor, ohne regionäre oder Fernmetastasen
Tumore mit regionären Metastasen ohne Fernmetastasen
Tumore mit Fernmetastasen
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2. Diagnostik Pigmentläsionen werden zur klinischen Abgrenzung von einem malignen Melanom nach der sogenannten A-B-C-D Regel beurteilt [Kaufmann et al. 1995, Garbe 1996]:
Zur differentialdiagnostischen Abklärung soll heute in jedem Fall die Auflichtmikroskopie herangezogen werden, die beim geschulten Untersucher die Sensitivität der Diagnose auf ca 90 % erhöht (Tabelle 6) [Koh 1991]. Eine Exzisionsbiopsie bei fraglicher Melamdiagnose soll dreidimensional im Gesunden erfolgen, im Falle der Diagnosebestätigung wird möglichst innerhalb eines Monats mit dem adäquaten Sicherheitsabstand nachexzidiert. Die klinische Verdachtsdiagnose eines Melanoms bedarf stets der histologischen Bestätigung. Bei histologisch unklaren Tumoren, amelanotischen Tumoren oder vermuteten Melanommetastasen dient die immunophänotypische Charakterisierung (S-100 Protein, HMB-45 Antigen) als Entscheidungshilfe.
Wichtig ist der Ausschluß unabhängiger Zweitmelanome oder weiterer Melanomvorläuferläsionen sowie ihre Beurteilung (Kongenitale Nävi, Lentigo-maligna, atypische melanozytäre Nävi, gewöhnliche melanozytäre Nävi). Für alle invasiven Melanome (ausgenommen die in-situ Melanome) sollen zusätzliche Ausgangsuntersuchungen durchgeführt werden: Die Laboruntersuchungen beinhalten BSG, Blutbild, LDH, alkalische Phosphatase und Leberenzyme. Die Ausbreitungsdiagnostik umfaßt eine Lymphknotensonographie des regionären Abflußgebietes, eine Röntgen-Thoraxaufnahme (2 Ebenen), die Sonographie des Abdomens einschließlich Becken und Retroperitoneum. Diese Untersuchungsbefunde sind auch bei dünnen Tumoren geeignet, Abnormalitäten wie Leberzysten etc bereits initial zu erkennen und bei späterer Feststellung aufwendige Untersuchungen z.B. zum Ausschluß von zystischen Metastasen zu vermeiden. Bei "high-risk" Melanomen (Tumordicke > 1,5 mm) kann fakultativ zum Metastasenausschluß oder als initiale Vergleichskontrolle ein Schädel-CT und die Skelettszintigraphie durchgeführt werden. Bei diesen Melanomen können für die Ausbreitungsdiagnostik auch CT-Thorax und CT-Abdomen fallweise nützlich sein. Die Wertigkeit der Positronen-Emissions-Tomographie als Alternative zu den konventionellen Staginguntersuchungen wird gegenwärtig überprüft. Zusätzliche Maßnahmen (z.B. Punktionszytologie) erfolgen nach klinischer Fragestellung. |
3. Operative Therapie Bei klinischer oder exzionsbioptisch gesicherter Diagnose eines malignen Melanoms ist die Therapie von Tumoren ohne klinisch erkennbare Metastasen primär operativ. Präoperativ sollte die Tumorausdehnung mit hochauflösendem Ultraschall (20 Mhz) vermessen werden Die Wahl des Sicherheitsabstandes der Exzision gestaltet sich variabel in Abhängigkeit vom Metastasierungsrisiko (Tabelle 7). Bei Patienten mit dünneren Melanomen sind ausgedehnte Eingriffe nicht notwendig, und bei Patienten mit dickeren Primärtumoren bleibt ein radikales operatives Vorgehen ebenfalls ohne Einfluß auf das Risiko der Fernmetastasierung [Balch et al. 1993, Fischer 1985, Ho & Sober 1990, Johnson et al. 1995, Kaufmann et al. 1995, Veronesi & Cascinelli 1991]. Allerdings ist ein zu kleiner Abstand möglicherweise mit dem Risiko von vermehrten Lokalrezidiven verbunden. Tabelle 7 zeigt die Vorgehensweise bei abgestufter Exzisionsstrategie, wie sie gegenwärtig in unterschiedlich modifizierter Weise an vielen Zentren praktiziert wird und meist Eingriffe in Lokalanästhesie mit Defektversorgung durch lokale Lappenplastiken ermöglicht.
Tabelle 7: Exzisionsstrategie im klinischen Stadium des Primärtumors *
* Bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren (z.B. Ulzeration, Regression) wird die Wahl des nächsthöheren Sicherheitsabstandes empfohlen
Beim Lentigo-maligna-Melanom kann bei Einsatz der mikrographischen Chirurgie im Paraffinschnitt-Verfahren ein reduzierter Sicherheitsabstand angewandt werden. Im klinischen Stadium IIIA (DDG, Satelliten- und/oder In-transit-Metastasen) erfolgt möglichst die operative Entfernung aller Filiae im Gesunden, bei lymphknotenbenachbarter Lage zusätzlich eine Kontinuitätsdissektion, bei lymphknotenferner Lage wird die diskontinuierliche Lymphadenektomie empfohlen [Cochran et al 1992, Evans 1995, Harris et al. 1995, Ross 1994, Veronesei & Cascinelli 1991]. Im Extremitätenbereich ist die hypertherme Zytostatikaperfusion in therapeutischer Indikation nach Entfernung des Primärtumors zu erwägen [Lejeune et al 1993]. Im klinischen Stadium IIIB (DDG, regionäre Lymphknotenmetastasen) erfolgt die radikale Lymphadenektomie, ggf. als En-bloc-Resektion zusammen mit noch vorhandenem Primärtumor und dem regionalen Lymphknotenabflußgebiet [Karakousis 1992, Stone, Goodacre, 1995]. Im klinischen Stadium IV (Fernmetastasen) sollten einzelne oder einige wenig Metastasen in einem Organ soweit möglich komplett entfernt werden. Die Meinungen über Metastasenentfernungen im Sinne einer Tumormassenreduktion sind kontrovers [Overett, Shiu, 1985; Houghton, Balch 1992; Göhl et al. 1997]. |
4. Adjuvante Therapie Bei Melanomen mit hohem Metastasierungsrisiko (Tumordicke 1,5 mm und mehr) wird in verschiedenen Studien der Nutzen adjuvanter Maßnahmen geprüft (elektive Lymphadenektomie, lymphabflußszintigraphisch kontrollierte Kontinuitätsdissektionen, hypertherme Extremitätenperfusion mit Zytostatika, Chemoimmunotherapie u.a.). Im klinischen Stadium IIIB (regionäre Lymphknotenmetastasen) wurde über eine signifikante Lebensverlängerung nach Behandlung mit IFN-a berichtet [Kirkwood et al. 1996]. In adjuvanter Therapiesituation sollen die Patienten nach Möglichkeit in kontrollierte Studien eingebracht werden, die in der gegenwärtigen Situation einen Beobachtungsarm enthalten sollten. |
5. Strahlentherapie Die Radiatio kommt im Stadium des Primärtumors bei inoperablen Patienten mit Lentigo-maligna-Melanomen in Betracht. Sie wird palliativ als Therapie der Wahl bei cerebralen Filiae und Skelettbefall empfohlen [Sack 1996]. Bei inoperablen Lymphknotenmetastasen bzw. makroskopischen Tumorresten nach Operation erreicht die lokale Strahlenbehandlung eine langfristige lokale Tumorkontrolle in über 70 % der Fälle [Burmeister et al., 1995]. Es werden Dosierungen zwischen 40 und 60 Gy bei Einzeldosierung zwischen 2,0 und 4,0 Gy empfohlen [Burmeister et al., 1995]. Eine höhere Ansprechrate auf Erhöhung der Einzeldosis wurde vermutet, konnte jedoch in einer randomisierten Studie nicht bewiesen werden [Sause et al., 1995]. Der zusätzliche Einsatz der Hyperthermie scheint bei rezidivierenden bzw. metastatischen und inoperablen Tumoren eine Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle zu erreichen [Overgaard et al., 1996]. Bei solitären cerebralen Metastasen erbringt die Resektion gefolgt von einer Strahlenbehandlung des Ganzhirns bzw. die stereotaktische Einzeitbehandlung als Alternative zur Operation eine Verlängerung der Überlebenszeit von median 4 auf 14 Monate [Stevens et al., 1992; Coffey et al., 1991]. |
6. Chemotherapie Bei Vorliegen von Fernmetastasen werden Patienten überwiegend unter palliativen Gesichtspunkten therapiert. Therapeutische Bemühungen sind daher im Hinblick auf die Erhaltung der Lebensqualität kritisch zu würdigen. Generell sprechen Metastasen der Haut, der Weichteile, Lymphknoten und Lunge ("limited disease") besser auf eine Chemotherapie an als viszerale-, Skelett- oder Hirnmetastasen ("extensive disease") [Kaufmann et al 1995]. Als Standard in der systemischen Behandlung gilt nach wie vor, insbesondere bei Patienten in bereits reduziertem Allgemeinzustand, die Mono-Chemotherapie mit Dacarbazin. Die Ansprechrate liegt etwa zwischen 14 und 33 %, die subjektive Verträglichkeit konnte seit Einführung neuer Antiemetika (HT3-Antagonisten) ganz entschieden verbessert werden. Bei Frauen scheint die zusätzliche Verabreichung des Östrogenantagonisten Tamoxifen (20mg/m² tgl.) eine Erhöhung der Remissionsraten bei DTIC-therapierten Melanompatienten zu bewirken [Cocconi et al 1992]. Fotemustin wird alternativ bei Hirnmetastasen eingesetzt (Tabelle 8.1) [Kleeberg et al. 1995, Sarkany & Dubois 1994]. Alternativ stehen insbesondere Kombinationschemotherapien mit höherer Remissionsrate zwischen 25 und 55 % und evtl. verlängerter Überlebensdauer der Responder zur Verfügung, z.B. das BHD-Schema, das BOLD-Schema, das DVP-Schema oder das DBCT-Schema (Tabelle 8.2).
Tabelle 8: Chemotherapie des Malignen Melanoms [Garbe 1993, Johnson et al. 1995, Tilgen 1995]
1. Monotherapien
2. Polychemotherapien
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7. Immuntherapie und Immunochemotherapie Die bisherigen Ergebnisse mit verschiedenen passiv unspezifischen sowie aktiv spezifischen und unspezifischen "immunmodulierenden" Verfahren können eine routinemäßige Gabe bei Melanompatienten derzeit noch nicht rechtfertigen. Auch die Zytokinmonotherapie (IL-2, Interferon-a) hat enttäuscht. Der mögliche Nutzen ihrer adjuvanten Gabe wird ebenso wie die adoptive palliative Immuntherapie mit IL-2 und lymphokinaktivierten Killerzellen (LAK) oder tumorinfiltrierenden Lymphozyten weiterhin überprüft. Das Spektrum der Chemoimmuntherapien reicht von gut verträglichen Zweier-Kombination bis zu toxischen Vielfach-Kombinationen. Für die erstgenannten Kombination werden Ansprechraten zwischen 6 und 53 %, für Mehrfachkombinationen Ansprechraten zwischen 30 und 73 % berichtet (Tabelle 9). Es gibt Hinweise dafür, daß die Zugabe von Interferon-a und/oder IL-2 zu klassischen Chemotherapien zu einer Verlängerung des Überlebens führen kann, ohne daß sich diese Wirkung jeweils in einer Erhöhung der Remissionsraten ausdrückt. In Tabelle 9 werden Therapieschemata zusammengestellt, die aus aktuellen Studienergebnissen entnommen sind, oder zur Zeit noch erprobt werden. Eine Entscheidung über das optimale Schema unter diesen vorgeschlagenen Vorgehensweisen kann derzeit noch nicht getroffen werden. Die hohen Ansprechraten aus einigen monozentrischen amerikanischen Studien wurden noch nicht in größeren multizentrischen Studien überprüft, auch ein Vorteil hinsichtlich des Überlebens bleibt noch zu zeigen.
Tabelle 9: Kombinierte Immunochemotherapie des Malignen Melanoms
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8. Nachsorge Der Umfang und die Frequenz der Nachsorgeuntersuchungen orientiert sich analog dem therapeutischen Vorgehen an den initialen Tumorparametern bzw. dem Tumorstadium. Die Nachsorge ist in den ersten 5 postoperativen Jahren intensiv zu gestalten, da hier 90 % der Metastasen auftreten. Spätmetastasen sind jedoch nicht ungewöhnlich [Levy et al. 1991], so daß generell eine Nachsorge über 10 Jahren empfohlen wird. Dies trägt auch dem erhöhten Risiko des Auftretens von Zweitmelanomen Rechnung. Die Deutsche Dermatologische Gesellschaft [Orfanos et al. 1994] hat 1994 das in Tabelle 10 dargestellte Nachsorgeschema empfohlen. Harte Daten, die die Notwendigkeit dieser engmaschigen Nachsorge anhand besserer Heilungsraten beweisen, liegen allerdings nicht vor. Richtlinien zur Nachbeobachtung in der Schweiz, in den Niederlanden und in den USA sehen weniger intensive Schemata vor [Eggermont 1996].
Tabelle 10: Tumornachsorge bei Melanompatienten [Orfanos et al. 1994]
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9. Literatur Albert LS, Rhodes AR, Sober AJ (1990) Dysplastic melanocytic nevi and cutaneous melanoma: markers of increased melanoma risk for affected persons and blood relatives. J Am Acad Dermatol 22: 69-75 Aitken DR, James AG, Carey CC (1984) Local cutaneous recurrence after conservative excision of malignant melanoma. Arch Surg 119: 643-646 Bachaud JM, Shubinski R, Boussin G, Chevreau C, David JM, Viraben R, Bonafe JL, Daly NJ (1992) Stage I cutanous malignant melanoma: risk factors of loco-regional recurrence after wide local excision and clinical perspectives. European J Surg Oncol 18: 442-448 Balch CM, Soong Sj, Shaw HM, Milton GW (1992) An analysis of prognostic factors in 8500 patients with cutaneous melanoma. In Balch CM, Houghton AN, Milton GW, Sober AJ, Soong S (eds) Cutaneous melanoma. JB Lippincott, Philadelphia, , S. 321-352 Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, Smith TJ, Temple WJ, Drzewiecki K, Jeweli TJ, Bartolucci AA, Mihm MC, Barnhill R, Wanebo HJ (1993) Efficacy of 2 cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1-4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218:262-269 Barnhill RL, Mihm Jr MC, Fitzpatrick TB, Sober AJ (1993) Neoplasms: Malignant melanoma. In Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff K, Freedberg IM; Austen KF (eds) Dermatology in General Medicine, McGraw-Hill, New York, S. 1078-1115 Burmeister BH, Smithers BM, Poulsen M, et al. C (1995) Radiation therapy for nodal disease in malignant melanoma. World J Surg 19: 369-371 Cocconi G, Bella M, Calabresi F et al (1992) Treatment of metastatic malignant melanoma with dacarbazine plus tamoxifen. N Engl J Med 327: 516-523 Cochran AJ, Wen DR, Morton DL (1992) Management of the regional lymph nodes in patients with cutaneous malignant melanoma. World J Surg 16: 214-221 Coffey RJ, Flickinger JC, Bissonette DJ, Lunssord LD (1996) Radiosurgery for solitary brain metastases using the cobalt-60 gamma units: Methods and results in 24 patients. Int J Radiat Oncol 20: 1287-1295 Constanzi JJ, Vaitkevicius VK, Quagliana JM, et al. (1975) Combination chemotherapy for disseminated malignant melanoma. Cancer 35:342-346 Debus J, Franz S, Engenhart R, Tilgen W, Wannemacher M (1995) Die radiochirurgische Behandlung von Hirnmetastasen beim malignen Melanom. In: Tilgen W, Petzoldt D (Hrsg.) Fortschritte der operativen und onkologischen Dermatologie, Bd. 10: Operative und konservative Dermato-Onkologie. Neue Ansätze und Strategien. Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo: Springer, S. 271-278 Eggermont AMM (1996) Nachbeobachtung von Patienten mit einem Melanom im Stadium I nach Exzision des Primärtumors: einfach und effizient. Onkologe 2: 476-480 Evans RA (1995) Elective lymph node dissection for malignant melanoma: the tumor burden of nodal disease. Anticancer Res 15: 575-579 Falkson CI, Falkson G, Falkson HC (1991) Improved results with the addition of recombinant interferon alpha 2b to dacarbazine in the treatment of patients with metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 9: 1403-1408 Fisher JC ( 1985) Safe margins for melanoma excision. Ann Plast Surg 14: 158-161 Garbe C (1993) Chemotherapy and chemoimmunotherapy in disseminated malignant melanoma. Melanoma Research 3: 291-299 Garbe C (1996) Primäre Diagnostik, Ausbreitungsdiagnostik und Prognoseschätzung des malignen Melanoms. Onkologe 2: 441-448 Garbe C, Büttner P, Weiß J, Soyer HP, Stocker U, et al. (1994) Risk factors for developing cutaneous melanoma and criteria for identifying persons at risk: multicenter case-control study of the central malignant melanoma registry of the German Dermatological Society. J Invest Dermatol 102: 695-699. Garbe C, Büttner P, Weiß J, Soyer HP, Stocker U, et al. (1994) Associated factors in the prevalence of more than 50 common melanocytic nevi, and actinic lentigines: Multicenter case-control study of the Central Malignant Melanoma Registry of the German Dermatological Society. J Invest Dermatol 102: 700-705 Garbe C, Büttner P, Bertz J, Burg G, d´Hoedt B, et al. (1995) Primary cutaneous melanoma: Identification of prognostic groups in 5093 patients and estimation of individual prognosis. Cancer 75: 2484-2491 Göhl J, Meyer T, Haas C, Altendorf-Hofmann A, Hohenberger W (1996) Ist die chirurgische Therapie von Fernmetastasen maligner Melanome sinnvoll? Langenbecks Arch Chir Suppl Kongressbd. 113: 122-126 Greene MH, Clark WH Jr, Tucker MA, et al. (1985) Aquired precursors of cutaneous malignant melanoma: the familial dysplastic nevus syndrome. N Engl J Med 312: 91-97 Grin-Jorgensen CM, Rigel DS, Friedmann RJ (1992) The worldwide incidence of malignant melanoma. In Balch CM, Houghton AN, Mitlon GW, Sober AJ, Soong S (eds) Cutaneous melanoma. JB Lippincott, Philadelphia, , S 27-39 Gundersen S (1987) Dacarbazine, vindesine, and cisplatin combination chemotherapy in advanced malignant melanoma: a phase II study. Cancer Treat Rep 71:997-999 Harris MN, Shapiro RL, Roses DF (1995) Malignant melanoma. Primary surgical managment (exision and node dissection) based on pathology and staging. Cancer 75 (2Suppl) 715-725 Ho VC, Sober AJ (1990) Therapy for cutaneous melanoma: An update. J Am Acad Dermatol 22:159-176 Holly EA, Kelly JW, Shpall SN, Chiu SH (1987) Number of melanocytic nevi as a major risk factor for malignant melanoma. J Am Acad Dermatol 17: 459-468 Houghton AN, Balch CM (1992) Treatment for advanced melanoma. In: Balch CM, Houghton AN, Milton GW, Sober AJ, Soong S-J (eds.) Cutaneous melanoma. 2nd ed. Philadelphia, London, New York, Hagerstown: Lippincott, pp. 468-497 Johnson TM, Smith JW, Nelson BR Chang A (1995) Current therapy for cutaneous melanoma. J Am Acad Dermatol 32: 689-707 Karakousis CP (1992) Technique of lymphadenectomy for melanoma. Surg Oncol Clin NA 1: 157-193 Kaufmann R (1996) Operative Therapie des primären Melanoms. Onkologe 2: 449-452 Kaufmann R, Weber L, Rodermund OE (1989) Kutane Melanome. Editiones Roche, Basel Kaufmann R, Proebstle T, Sterry W (1995) Malignes Melanom. In: Zeller WJ, zur Hausen H (Hrsg) Onkologie. ecomed, Erlangen. Kihlstroem L, Karlsson B, Lindquist C (1993) Gamma knife surgery for cerebral metastases. Implications for survival based on 16 years experience. Stereotact funct neurosurgery 61,Suppl 1: 45-50 Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, Smith TJ, Borden EC, Blum RH (1996) Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14: 7-17 Kleeberg UR, Engel E, Israels P, Bröcker EB, Tilgen W, Kennes C, Gerard B, Lejeune F, Glabbeke MV, Lentz MA (1995) Palliative therapy of melanoma patients with fotemustine. Inverse relationship between tumor load and treatment effectiveness. A multicenter phase II trial of the EORTC-Melanoma Cooperative Group (MCG) Melanoma Res 5: 195-200 Koh HK (1991) Cutaneous melanoma. N Engl J Med 325: 171-182 Kreusch J, Rassner G (1991) Auflichtmikroskopie pigmentierter Hautveränderungen. Ein Bildatlas. Thieme, Stuttgart, New York. Krüger S, Garbe C, Büttner P, Stadler R, Guggenmoos-Holzmann I, Orfanos CE (1992) Epidemiologic evidence for the role of melanocytic nevi as risk markers and direct precursors of cutaneous malignant melanoma. Results of a case control study in melanoma patients and nonmelanoma control subjects. J Am Acad Dermatol 26: 920-926 Legha SS, Buzaid AC, Ring S, Bedikian A, Plager C, Papadopoulos N, Benjamin RS (1994) Improved results of treatment of metastatic melanoma with combined uses of biotherapy and chemotherapy (Biochemo). Proc Am Soc Clin Oncol 13: 394, 1343 Lejeune FJ, Lienhard D, Leyvraz S, Mirimanoff RO (1993) Regional therapy of melanoma. Eur J Cancer 29: 606-612 Levy E, Silverman MK, Vossaert KA, et al. (1991) Late recurrences of malignant melanoma: a report of five cases, a review of the literature and a study of associated factors. Melanoma Res 1: 63-67 Marks R, Kopf AW (1995) Cancer of the skin in the next century. In J Dermatol 34: 445-447 McClay EF, Mastrangelo MJ, Bellet RE, Berd D (1987) Combination chemotherapy and hormonal therapy in the treatment of malignant melanoma. Cancer Treat Rep 71: 465-469 National Institutes of Health Consensus Development Panel on Early Melanom. (1992) Diagnosis and treatment of early melanoma. JAMA 268: 1314-1319 Orfanos CE, Jung HG, Rassner G, Wolff HH, Garbe C (1994) Stellungnahme und Empfehlungen der Kommission Malignes Melanom der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft zur Diagnostik, Behandlung und Nachsorge des Malignen Melanoms der Haut - Stand 1993/94 Hautarzt 45: 285-291 Overett TK, Shiu MH (1985) Surgical treatment of distant metastatic melanoma. indications and results. Cancer 56: 1222 - 1230 Overgaard J, Gonzalez Gonzalez D, Hulshof MC, et al. (1996) Hyperthermia as an adjuvant to radiation therapy of recurrent or metastatic malignant melanoma. A multicentre randomized trial by the European Society for Hyperthermic Oncology. Int J Hyperthermia 12: 3-20 Richards JM, Mehta N; Ramming K, Skosey P (1993) Sequential chemoimmunotherapy in the treatment of metastatic melanoma. J Clin Oncol 10: 1338-1343 Rigel DS, Rivers JK, Kopf AW, et al (1989) Dysplastic nevi: markers for increased risk for melanoma. Cancer 63: 386-391 Rogers GS (1991) Surgical management of stage I malignant melanoma. Dermatol Clin 9: 649-655 Ross MI (1994) Surgery and other local-regional modalities for all stages of melanoma. Current Opinion Oncol 6: 197-203 Ryan L, Kramer A, Borden E (1993) Prognostic factors in metastatic melanoma. Cancer 71:2995-3005 Sack H (1996) Strahlentherapie des malignen Melanoms. Onkologe 2: 473-475 Sarkany M, Dubois F (1994) Fotemustin-Therapie beim metastasierenden malignen Melanom. In Macher E, Kolde G, Bröcker EB (Hrsg) Jahrbuch der Dermatologie - Tumoren der Haut, Zülpich-Biermann, S.267-274 Sause WT, Cooper JS, Rush S, Ago CT, Cosmatos D, Coughlin CT, JanJan N, Lipsett J (1991) Fraction size in external beam radiation therapy in the treatment of melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 20: 429-432 Seigler HF, Lucas VS Jr., Pickett NJ, et al. (1980) DTIC, CCNU, bleomycin and vincristine (BOLD) in metastatic melanoma. Cancer 46:2346-2348 Sober AJ, Lew RA, Koh HK, Barnhill RL (1991) Epidemiology of cutaneous melanoma. an update. Dermatol Clin 9: 617-628 Stevens G, Firth I, Coates A (1992) Cerebral metastases from malignant melanoma. Radiother Oncol 23: 185-191 Stone CA, Goodacre TE (1995) Surgical management of regional lymph nodes in primary cutaneous malignant melanoma. Br J Surg 82: 1015-1022 Thomson DB, Adena M, McLeod C, Hersey P, Gill PG, Coates AS, Olver IN, Kefford RF, Lowenthal RM, Beadle GF, Walpole ET, Boland K, Kingston D (1993) Interferon a2a does not improve response or survival when combined with dacarbazine in metastatic malignant melanoma: results of a multi-institutional Australian randomized trial. Melanoma Res 3: 133-139 Tilgen W, Kaufmann R (1995) Kutane Melanome. Forum 10: 310-323 Tilgen W (1994) Therapie des malignen Melanoms. Derzeitiger Stand. In Macher E, Kolde G, Bröcker EB (Hrsg) Jahrbuch der Dermatologie - Tumoren der Haut, Zülpich-Biermann, S. 123-150 UICC (1987) TNM Klassifikation maligner Tumoren. 4. Aufl. (Hermanek P, Scheibe O, Spiessl B, Wagner G, Hrsg.) Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo: Springer UICC (1997) TNM Classification of malignant tumours. 5th ed. (Sobin LH, Wittekind C, eds.) John Wiley & Sons, New York Van der Veen H, Hoekstra OS, Paul MA, Cuesta MA, Meijer S (1994) Gamma probe-guided sentinel node biopsy to select patients with melanoma for lymphadenectomy. Br J Surg 81: 1769-1770 Veronesi U, Cascinelli N (1991) Narrow excision (1cm margin): a safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 126: 438-441 Verschraegen CF, Kleeberg UR, Mulder J, et al. (1988) Combination of cisplatin, vindesine, and dacarbazine in advanced malignant melanoma. Cancer 62:1061-1065 Whooley BP, Wallak MK (1995) Surgical management of melanoma. Surg Oncol 4:187-195 |
